抑癌基因
    细甩癌基因的活化仅代表参与肿瘤发生的基因变化之一，另一种变化是抑癌基因的失活。抑癌基因正常时起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去细胞增生的阴性调节因素，从而对肿瘤细胞的转化和异常增生起作用。由于其这种隐性的性质，它们也被称为隐性癌基因，而胚像显性癌基因那样容易被检出。
抑癌基因的发现和鉴定
    在70年代广泛研究癌基因之前，通过体细胞杂交、流行病统计学及细胞遗传学分析已指出，存在能抑制细胞转化的基因表型。关于肿瘤细胞的增生能被某种基因产物抑制的概念，首先来自体细胞杂效试验。Harris于1969年发现，正常细胞与肿瘤细胞融合所产生的杂交细胞不再具有致瘤性，提示从正常细胞来的某种基因起抑制肿瘤发生的作用。而当融合细胞丧失了含有这种特殊基因痤的染色体时，则可以重现其致瘤性，从而证明该染色体携带抑癌基因。
    位于染色体13p14的Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的。Kundsom通过流行病调查发现，这类肿瘤中的40%具家族性，有遗传倾向，多发生在婴儿，肿瘤常呈双侧性多个发生，如早期检出并作外科手术切除，患者长大后仍有发生骨肉瘤等危险。其余60%为散发性，无家族史，发生于幼儿，常为一侧单个肿瘤，比较少见。Kundsom根据统计分析，提出“两次打击”假说来解释这两种类型的肿瘤的发生。在家族性病例中，首次“打击”（突变）姓在种系细胞中，从亲代遗传一份有缺陷Rb基因拷贝，而另一份是正常的拷贝。单位Rb等位基因，而在散发性病例中，两次“打击”均发生在同一体细胞（视网膜母细胞）内，使两份正常的Rb等位基因均突变而失活。这种机会一般较少（1/30000）。细胞遗传学研究发现，在某些视网膜母细胞瘤患者的细胞中有染我体13p14的缺失，提示缺失Rb基因可能导致肿瘤的发生。利用Southern印迹技术检测限制性片断长度多态性（RELP）可以检测等位基因正常杂合性丧失（loss of heterozygosity,LOH）基因转移实验也证明引入正常的Rb基因到培养的视网膜母细胞瘤或骨肉瘤基因。虽然Rb基因是在少见的儿童视网膜母细胞瘤中被发现和鉴定的，但后来也在成人的某些常邮肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中发现它丧失或失活。
   此后相继发现和鉴定了许多其他抑癌基因，它们对许多不同的人类癌症的发生起作用（见表2-3）。其中有些被确定为少见的遗传达室性癌症的原因，有些则在常见的非遗传性成人癌症中呈缺失或突变。大多数抑癌基因既参与遗传性癌，也参与非遗传性癌的发生。有些抑癌基因的突变是导致人类肿瘤发生的最常见的分子改变。如第二个被鉴定的抑癌基因p53在大多数的人类癌症如白血病、淋巴瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、胃肠道癌及肺癌等癌症中常呈失活现象。p53的突变可见于高达50%以上的人癌中，它是人类恶生肿瘤中最常见的基因改变。遗传性Li-fraumeni癌症综合征的家族成员中见有种系细胞中的p53突变。患者年轻时就可发生骨肉瘤，其亲属可发生肾上腺皮质癌、乳腺及脑肿瘤等许多类型的恶生肿瘤。p53基因的产物调节细胞周期和细胞凋亡。致突变因子引起的DNA破坏，迅速诱导p53，它的激活依赖周期素激酶(cdk)的抑制物p21的转录。p53产物能阻继细胞周期于G1期，并结合增殖细胞核抗株（PCNA）而抑制DNA复制，使破坏的DNA在复制之前有修复的时间。如果不能，它还可以引起细胞凋亡，清除携带有突变的细胞。而有突变的p53产物则丧失了DNA破坏后细胞周期停顿的能力，导致突变频率的增加，及细胞基因组的不稳定性。这种基因的组的不稳定性是癌细胞的一种常见物特征，它在肿瘤进展中可对癌基因和抑癌基因进一步改变的积累起作用。缺乏p53的肿瘤细胞不能凋亡，维持了肿瘤细胞的生存，也能增加了对化疗药物和放射治疗的耐药性和抵抗性。p53失活对肿瘤细胞生存的这些作用，解释了人类恶性肿瘤中高频率的p53突变。